C'est une découverte majeure qui ouvre un nouveau chapitre de la cancérologie ; un moyen complètement nouveau de traiter le cancer. L'idée est très simple : transformer certaines cellules de notre système immunitaire - les lymphocytes T - en véritables killers de cellules cancéreuses. Le nom de ces cellules guerrières : CAR-T, pour Chimeric Antigenic Receptor-T.

Avec ce traitement révolutionnaire, il ne s'agit plus de cibler les cellules cancéreuses - comme le font la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie -, mais les cellules immunitaires pour les activer afin qu'elles détruisent naturellement les cellules cancéreuses. Une excellente nouvelle pour la lutte contre une maladie qui concerne aujourd'hui près de 4 millions de Français et plus de 430 000 nouvelles personnes chaque année.

Doter les lymphocytes de capacités de détection et de destruction « high-tech »

Habituellement, les lymphocytes T sont des cellules capables de reconnaître et de neutraliser les bactéries et les virus. Ils peuvent aussi détecter des cellules humaines dysfonctionnelles, notamment les cellules cancéreuses. Malheureusement, la plupart du temps, ces dernières possèdent une arme redoutable pour échapper aux lymphocytes : un système qui, en brouillant le radar des lymphocytes, leur permet de devenir invisibles au système immunitaire.

À partir des années 1980, plusieurs équipes de chercheurs vont travailler à l'introduction, à la surface des lymphocytes T, de structures moléculaires dites « chimères » capables à la fois de reconnaître spécifiquement les antigènes des cellules cancéreuses et d'activer les lymphocytes T. Ce sont ces structures moléculaires hybrides associant des éléments d'un anticorps à ceux du récepteur des lymphocytes T qui sont nommées Chimeric Antigenic Receptor (CAR).

Elles sont composées :

• d'une « tête » située à l'extérieur du lymphocyte, composée d'un fragment d'anticorps ciblant spécifiquement un antigène de cellule tumorale ;
• d'un « ventre » (la partie enchâssée dans la membrane des lymphocytes) ;
• d'une « queue » nichée à l'intérieur des cellules ayant pour rôle d'activer les capacités destructrices des lymphocytes.

C'est la structure de cette queue qui va occuper les chercheurs à partir du début des années 2000. Car si les premiers essais chez la souris montrent que ces premières cellules CAR-T peuvent reconnaître et détruire des cellules cancéreuses chez la souris, les essais chez l'Homme sont en revanche décevants : les lymphocytes disparaissent quelques semaines après l'injection, sans faire régresser significativement les tumeurs.

Les cellules CAR-T sont des lymphocytes T modifiés génétiquement pour être capables de repérer les cellules cancéreuses et les détruire. © Natallia, Adobe Stock (image générée à l’aide de l’IA)

À la recherche du meilleur « booster »

L'équipe de l'immunologiste Zelig Eshhar, de l'Institut Weizmann des sciences en Israël, va imaginer, en 2001, la première des deux pièces de la queue, appelée CD3ζ qui a un rôle de co-stimulation. Elle va permettre aux cellules CAR-T, une fois qu'elles ont touché les cellules cancéreuses, de s'activer pour les détruire.

Pour que les cellules CAR-T ne meurent pas et soient moins fragiles, Michel Sadelain et son équipe du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) à New York ajoutent, en 2002, un deuxième élément de co-stimulation appelé CD28. En 2004, c'est au tour de Dario Campana de l'hôpital St Jude de Memphis d'en mettre au point un autre qu'il nomme 4-1BB et qui permet une persistance encore plus longue des cellules CAR-T. Quand une de ces deux dernières pièces est greffée sur le récepteur chimérique, les cellules CAR-T peuvent se multiplier et persister suffisamment longtemps pour éliminer les tumeurs.

La mise au point des facteurs de co-stimulation permet un tournant décisif. En effet, les récepteurs de deuxième génération offrent aux cellules CAR-T les signaux nécessaires pour survivre, se multiplier et maintenir leur activité antitumorale chez les patients.

Des effets bluffants sur les cancers du sang

En 2010, les premiers essais cliniques chez l'Homme sont lancés et montrent des rémissions spectaculaires chez des patients atteints de leucémies et de lymphomes réfractaires : les cellules CAR-T se multiplient massivement après leur injection et parviennent à persister plusieurs mois, voire plusieurs années.

Aujourd'hui, cette stratégie d'immunothérapie a radicalement transformé la prise en charge de plusieurs cancers du sang. Dans plusieurs cas de leucémies aiguës lymphoblastiques, pour certains lymphomes B et pour le myélome multiple, l'approche avec les cellules CAR-T produit aujourd'hui des réponses impressionnantes, y compris chez des patients qui ont déjà bénéficié de traitements lourds. On assiste ainsi à des rémissions prolongées, et même des guérisons de patients qui étaient condamnés à court terme.

Deux bémols cependant : d'abord, ces thérapies coûtent encore très cher, autour de 300 000 euros en Europe et de 450 000 dollars aux États-Unis. Ensuite, il existe des effets indésirables parfois graves. C'est le cas du « syndrome de relargage de cytokines », une inflammation systémique qui peut interférer avec certaines fonctions corporelles de l'organisme, mais que les médecins connaissent et savent désormais prévenir.

Vers des applications pour prendre en charge les tumeurs solides

Les scientifiques travaillent aujourd'hui à comprendre comment les cellules CAR-T pourraient être utilisées pour prendre en charge les tumeurs dites « solides » (cancer du sein, de la prostate, du cerveau, etc.), mais le chemin est plus ardu que pour les cancers du sang. Pourquoi ?

D'abord, parce qu'à la différence des cellules cancéreuses du sang, les cellules des tumeurs solides ne sont pas uniformes et n'expriment pas toutes les mêmes cibles à leur surface.

Ensuite, les tumeurs solides possèdent leur propre système de défense (signaux immunosuppresseurs, recrutement de cellules freinant l'activité immunitaire, création de barrières physiques empêchant les lymphocytes de circuler dans la masse tumorale...) qui rend difficile l'accès des cellules CAR-T aux cellules cancéreuses.

Enfin, les protéines cibles intéressantes sont aussi exprimées, au moins en partie, dans certains tissus sains, ce qui expose les patients à un risque de toxicité.

Les pistes de recherche s'orientent donc vers le recours à des injections locales ou répétées, le ciblage de plusieurs antigènes à la fois, l'association à d'autres immunothérapies... Mais les premiers résultats publiés en 2024 dans New England Journal of Medicine sont là, puisqu'une étude de phase 1 a montré l'efficacité assez spectaculaire de cellules CAR-T bivalentes sur le glioblastome, un cancer du cerveau fréquent et difficile à traiter en cas de rechute. Et un autre essai clinique, publié dans The Lancet en 2025, a mis en évidence des effets positifs des cellules CAR-T sur certains cancers de l'estomac et de la jonction gastro-œsophagienne.

Des résultats prometteurs, donc, mais qui doivent encore franchir l'étape de la démonstration d'une efficacité durable et reproductible. L'aventure ne fait que commencer !

À retenir

1. Les cellules CAR-T sont des lymphocytes T génétiquement modifiés capables de reconnaître spécifiquement les cellules cancéreuses et de les détruire.
2. Cette approche cible le système immunitaire plutôt que la tumeur elle-même. Une stratégie radicalement différente de la chirurgie, de la radiothérapie ou de la chimiothérapie.
3. Les résultats sont déjà majeurs dans plusieurs cancers du sang : leucémies aiguës, lymphomes B et myélome multiple montrent des rémissions prolongées, parfois assimilées à des guérisons.
4. Des limites importantes subsistent. Le coût reste très élevé et certains effets indésirables, comme le syndrome de relargage de cytokines, nécessitent une surveillance spécialisée.