Les cellules graisseuses - les fameux adipocytes - présentent un paradoxe qui intrigue les chercheurs depuis de longues années.

Elles possèdent une protéine appelée « enzyme sensible aux hormones » (HSL pour Hormone-Sensitive Lipase) qui a pour rôle de décomposer les graisses stockées sous la forme de gouttelettes lipidiques afin d'en libérer de l'énergie. On parle de « lipase ». Paradoxalement, les personnes qui, pour des raisons génétiques, ne produisent pas de HSL ne sont pas obèses. C'est ce qui se produit en cas de lipodystrophie, une maladie qui se traduit par une anomalie de la répartition du tissu adipeux.

Un paradoxe déroutant…

Tout porterait en effet à croire que si les graisses ne sont pas dégradées, celles-ci devraient s'accumuler dans les adipocytes. C'est pourtant exactement l'inverse qui se produit : chez les personnes souffrant de lipodystrophie, on note surtout que les adipocytes ont du mal à maintenir un taux de graisse adéquat, ce qui provoque une diminution de la masse grasse.

Comment expliquer ce paradoxe ? Des chercheurs de l'université de Toulouse viennent de trouver la réponse. Dans une étude publiée dans la revue Cell, ils expliquent comment la HSL, dont le rôle dans la dégradation des graisses est connu depuis 60 ans, possède en réalité une deuxième fonction qui était jusqu'à présent totalement inconnue.

Tout est parti d'une observation surprenante. Une doctorante de l'équipe qui observait des adipocytes a noté la présence surprenante de la HSL non pas dans le cytoplasme des cellules (où se trouvent les gouttelettes lipidiques), mais dans leur noyau (le lieu où se trouve l'ADN de la cellule). Intrigués, les chercheurs ont décidé de tenter de savoir si l'enzyme y jouait un rôle.

Le rôle clé du noyau

Ils ont commencé par cultiver des adipocytes humains dans lesquels le gène codant pour le HSL avait été désactivé. Ils ont noté que cette désactivation entraînait :

• une augmentation de la traduction des gènes régissant les mitochondries (les usines de production d'énergie de la cellule) ;
• une diminution de la traduction des gènes codant pour les protéines qui donnent sa structure au tissu adipeux.

Ils ont remarqué également que les adipocytes étaient en mode « brûleurs de graisses » et non en mode « stockeurs de graisse » et possédaient, comme attendu, davantage de mitochondries.

Mais c'est la deuxième série d'expérimentations qui a permis de vraiment comprendre ce qui se passait. Les chercheurs ont utilisé deux groupes de souris génétiquement modifiées. Dans le premier, où les animaux ne pouvaient pas produire de HSL, les souris ont développé une lipodystrophie. Dans le second, où les animaux produisaient une HSL marquée chimiquement de manière à rester dans le noyau, les souris ont conservé des réserves de graisse normales.

En d'autres termes, le maintien des réserves de graisse ne dépend donc pas du rôle de la HSL en tant que lipase dans le cytoplasme, mais dépend entièrement des niveaux de HSL dans le noyau.

Une protéine qui change de mission selon l’énergie disponible

Quand les scientifiques ont imité les conditions d'un manque de substrat énergétique - comme ce qui se passe quand on jeûne par exemple -, ils ont pu remarquer que la HSL du noyau reprenait son activité de lipase et était poussée dans le cytoplasme de la cellule pour décomposer les graisses. Et quand l'énergie redevenait suffisante, la HSL retournait dans le noyau.  

Autre découverte : les souris de laboratoire obèses avaient tendance à présenter un excès de HSL dans le noyau de leurs cellules adipeuses, ce qui suggère que la suractivité de la protéine à cet endroit pourrait altérer la structure des tissus adipeux et contribuer à l'obésité.

Selon les chercheurs, la lipodystrophie et l'obésité semblent opposées, mais représentent en fait deux façons dont les adipocytes ne parviennent pas à stocker correctement les graisses, soit en raison d'une activité insuffisante de la HSL dans le noyau soit en raison d'une activité excessive. Cela explique pourquoi certains symptômes, notamment un excès de graisse dans le foie, apparaissent dans les deux cas : le dysfonctionnement des adipocytes entraîne une accumulation de graisse dans d'autres organes.

Vers de nouvelles stratégies thérapeutiques ?

Si cette découverte est particulièrement intéressante, c'est qu'elle laisse entrevoir la possibilité de mettre un jour au point des traitements contre l'obésité, ciblés sur la HSL et axés sur la restauration du fonctionnement de la cellule graisseuse plutôt que sur la réduction des apports énergétiques et celle de la graisse corporelle, approches qui ont largement montré leurs limites. Pour cela, une compréhension fine de la biologie des protéines impliquées est indispensable. Et cette étude y contribue... grandement !