Pourquoi les patientes âgées présentent-elles un pronostic moins favorable face au cancer du sein ? Une étude majeure du Lombardi Comprehensive Cancer Center de l’université de Georgetown, publiée dans Communications Biology, vient de résoudre une grande partie de cette énigme. Le coupable est un récepteur cellulaire nommé RAGE, dont l’activité inflammatoire s’emballe avec les années. Cette découverte, favorisée de manière surprenante par la pandémie de COVID-19, ouvre la voie à des traitements capables de bloquer la propagation des tumeurs chez les personnes âgées en utilisant des molécules déjà existantes.

Ce que vous allez apprendre

• Comment le vieillissement modifie le système immunitaire pour aider le cancer.

• Le rôle de la protéine RAGE dans la prolifération des métastases pulmonaires.

• L’existence d’un médicament prometteur (le TTP488) déjà en cours d’essai clinique.

Le « miracle » scientifique des souris confinées

En laboratoire, la grande majorité des recherches en oncologie sont menées sur de jeunes souris, car maintenir des animaux en vie jusqu’à un âge avancé est une entreprise longue et extrêmement coûteuse. Ce biais méthodologique a longtemps limité notre compréhension des effets du vieillissement sur le cancer.

C’est ici que le hasard est intervenu. Pendant la pandémie de COVID-19, le ralentissement forcé des activités de laboratoire a laissé certaines colonies de souris vieillir bien plus longtemps que prévu dans leurs cages. En revenant en laboratoire, l’équipe du professeur Barry Hudson a profité de cette occasion rare pour comparer directement le comportement des tumeurs entre des souris jeunes et des souris âgées.

RAGE : le récepteur qui sème l’inflammation

Les chercheurs ont travaillé sur le cancer du sein triple négatif, la forme la plus agressive de la maladie. Leurs observations ont révélé un contraste saisissant : bien que la tumeur primaire se développe à la même vitesse chez tous les sujets, les souris âgées développent beaucoup plus de métastases au niveau des poumons que les plus jeunes.

Le responsable de cette agression est le récepteur RAGE (récepteur des produits de glycation avancée), situé à la surface des cellules. Avec le vieillissement, l’organisme produit en excès des protéines inflammatoires spécifiques (comme les protéines S100 et HMGB1).

1. Ces molécules viennent se fixer sur le récepteur RAGE et l’activent.

2. Cette activation déclenche un état d’inflammation chronique dans tout le corps.

3. Cet environnement modifié affaiblit les défenses de l’hôte et prépare le terrain, facilitant l’invasion et la dissémination des cellules cancéreuses vers d’autres organes.

Pour prouver ce mécanisme, les scientifiques ont supprimé le gène RAGE chez un groupe de souris âgées. Résultat : l’augmentation des métastases liée à l’âge a quasiment disparu.

Crédit : Pixabay/CC0 Domaine public

Une réalité confirmée chez plus de 1 000 patientes

Pour valider la pertinence clinique de cette découverte chez l’humain, l’équipe a analysé les données médicales de plus de 1 000 patientes atteintes d’un cancer du sein.

Les résultats ont confirmé les données des rongeurs : les femmes présentant une expression élevée du gène codant pour RAGE (AGER) et des signatures inflammatoires associées affichaient des pronostics de guérison nettement moins favorables. Cela démontre que le vieillissement n’est pas un facteur passif, mais qu’il modifie activement la biologie de notre corps pour aider les tumeurs à se propager.

L’azéliragon : un espoir thérapeutique déjà en test

La bonne nouvelle est que le récepteur RAGE est déjà une cible thérapeutique connue pour d’autres maladies liées à la vieillesse. Les chercheurs disposent donc déjà d’une molécule capable de le bloquer : le TTP488 (ou azéliragon).

En laboratoire, ce médicament a réussi à bloquer l’agressivité des cellules tumorales lorsqu’elles étaient exposées au sang de souris âgées. De plus, un essai clinique est actuellement en cours pour évaluer l’efficacité du TTP488 chez des patientes atteintes d’un cancer du sein sous chimiothérapie. Ce traitement présente l’avantage d’avoir déjà démontré un excellent profil de sécurité chez l’humain, notamment sur les fonctions cognitives.

Cette étude marque un changement de paradigme. Si la médecine a longtemps traqué les mutations internes des cellules cancéreuses, elle doit désormais soigner l’environnement global du patient. Bloquer le récepteur RAGE pourrait être la clé pour empêcher le cancer de voyager et sauver des milliers de vies chez les patientes seniors.