Un comprimé blanc, banal, glissé dans toutes les trousses à pharmacie depuis plus de sept décennies. Le paracétamol est probablement la molécule la plus consommée au monde, et pourtant les scientifiques n’ont toujours pas percé le mystère de son fonctionnement exact dans l’organisme. Le mécanisme d’action complet du paracétamol reste inconnu, un siècle après sa découverte, même s’il a été démontré qu’il agit principalement au niveau du système nerveux central. On sait qu’il marche, on sait où il agit à peu près, mais personne ne peut expliquer précisément comment il fait taire la douleur ou fait tomber la fièvre.

Sommaire

1. Une découverte accidentelle, vieille de plus d’un siècle
2. Ce que l’on sait vraiment de son parcours dans le corps
3. La partie qui échappe encore aux chercheurs

Une découverte accidentelle, vieille de plus d’un siècle

L’histoire commence bien avant 1955. Le paracétamol a été découvert en 1889 par Karl Morner puis oublié jusqu’à ce que Julius Axelrod en découvre les propriétés antalgiques et antipyrétiques au début des années 1950. Avant lui, c’est un autre composé, l’acétanilide, qui servait de calmant, avec des effets secondaires redoutables sur le sang. Bernard Brodie et Julius Axelrod ont été chargés d’étudier pourquoi ces molécules provoquaient une méthémoglobinémie, une condition qui réduit la capacité du sang à transporter l’oxygène, et ont démontré en 1948 que l’effet antalgique de l’acétanilide provenait en réalité de son métabolite, le paracétamol.

Le produit n’arrive sur le marché américain que sept ans plus tard. Le paracétamol est réintroduit sur le marché américain en 1955 sous le nom de Tylenol, uniquement sur prescription, puis introduit au Royaume-Uni en 1956 sous le nom de Panadol. Il faudra encore attendre pour qu’il devienne le médicament du quotidien qu’on connaît : il obtient son statut de vente libre aux États-Unis en 1960 et est ajouté à la pharmacopée britannique en 1963. Soixante ans plus tard, il est devenu le premier réflexe contre le mal de tête, la fièvre ou les courbatures, quasiment partout sur la planète.

Ce que l’on sait vraiment de son parcours dans le corps

Sur le plan pharmacologique, le trajet du paracétamol dans l’organisme est parfaitement cartographié. Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus et est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Deux voies s’y partagent l’essentiel du travail : les deux voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Une troisième voie, minoritaire, retient particulièrement l’attention des toxicologues. Il existe une voie métabolique, moins importante, catalysée par le cytochrome P450, qui aboutit à la formation d’un intermédiaire réactif toxique, la NAPQI. Ce composé est en temps normal neutralisé par le glutathion, une substance produite par le foie, avant d’être évacué dans les urines.

Le problème surgit en cas de surdosage. Le glutathion, disponible en quantité limitée, finit par manquer. Le paracétamol est alors métabolisé dans le foie en NAPQI, ce composé toxique n’étant plus détoxifié faute de glutathion suffisant. C’est précisément ce mécanisme qui explique pourquoi une overdose de paracétamol, banalisée parce qu’il est vendu sans ordonnance, reste l’une des causes principales d’insuffisance hépatique aiguë dans les services d’urgence occidentaux. La molécule la plus inoffensive de l’armoire à pharmacie cache en réalité un vrai piège chimique.

La partie qui échappe encore aux chercheurs

Là où les certitudes s’arrêtent, c’est sur la façon dont le paracétamol soulage réellement la douleur. Contrairement à l’aspirine ou à l’ibuprofène, dont l’action anti-inflammatoire est limpide, le paracétamol se comporte différemment. Contrairement à l’aspirine et à l’ibuprofène qui agissent en bloquant les cyclooxygénases 1 et 2, le paracétamol est un piètre inhibiteur de ces mêmes enzymes, et par conséquent un agent pratiquement dépourvu d’activité anti-inflammatoire. Une revue publiée dans le Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics résume la situation sans détour : bien que le paracétamol soit l’un des analgésiques les plus utilisés au monde, le mécanisme par lequel il produit son effet antalgique reste largement inconnu.

Plusieurs pistes coexistent, sans qu’aucune ne s’impose totalement. Des chercheurs de l’Inserm, associés à l’Institut de génomique fonctionnelle de Montpellier et à des équipes belges, ont proposé un scénario particulièrement élégant. L’effet antalgique proviendrait de la métabolisation du médicament : transformé en p-aminophénol dans le foie, il se combine ensuite dans le cerveau avec l’acide arachidonique pour donner un acide gras, l’AM404, qui agit sur des récepteurs TRPV1 impliqués dans la modulation de la douleur. Ce même métabolite intéresserait aussi le système endocannabinoïde. D’autres équipes évoquent une action sur les canaux calciques Cav3.2, une piste sérotoninergique centrale, ou encore une hypothétique enzyme COX-3 propre au système nerveux central. Une synthèse récente parue dans la revue Toxicology Reports va jusqu’à dire que malgré sa popularité et son usage depuis des décennies, la sécurité de son emploi et son mécanisme d’action restent flous, et qu’il s’agirait probablement d’un médicament aux effets multidirectionnels impliquant plusieurs voies métaboliques distinctes. Rien n’est tranché : chaque théorie explique un bout du puzzle, aucune ne l’explique en entier.

Ce flou scientifique n’a jamais empêché le paracétamol de rester la référence mondiale contre la douleur légère à modérée et la fièvre, avalé sans ordonnance par des milliards de personnes chaque année. Il y a quelque chose d’assez vertigineux dans ce paradoxe : une molécule dont l’industrie pharmaceutique connaît par cœur le dosage, les interactions, les contre-indications, mais dont le mode d’emploi exact au niveau cellulaire échappe encore à la communauté scientifique. La prochaine fois que vous avalerez un comprimé contre une migraine, gardez en tête que vous testez, à votre échelle, une énigme de biochimie toujours ouverte.

Sources : inserm.fr | paracetamol.fr