Un inhibiteur censé bloquer une protéine impliquée dans le cancer se heurte d’abord à un obstacle physique à l’intérieur de sa cible. Puis, au lieu de rebondir, il force cette dernière à se déformer pour l’accueillir. C’est le scénario que viennent de documenter des chercheurs de l’université de Tübingen et de l’université de Buffalo, dans une étude publiée dans la revue Angewandte Chemie International Edition.

Un carré ne rentre normalement pas dans un rond. Mais que se passe-t-il si le carré parvient à changer la forme du trou ? C’est exactement ce qu’une nouvelle molécule médicamenteuse peut faire lorsqu’elle se lie à sa protéine cible, selon cette étude parue le 15 septembre. La cible en question s’appelle p38 delta, une kinase impliquée dans plusieurs mécanismes tumoraux.

Une collision qui aurait dû tout bloquer

La molécule, un inhibiteur conçu pour bloquer l’activité de la protéine, est d’abord entrée en collision avec une boucle flexible de la structure de p38 delta. Dans la logique classique de la conception de médicaments, ce genre de conflit stérique est rédhibitoire. Une molécule trop encombrante pour la poche qu’elle vise finit généralement à la poubelle des candidats-médicaments, écartée en phase de criblage.

Ici, rien de tel ne s’est produit.

Ce choc aurait dû gêner la liaison. Il a au contraire poussé la boucle à changer de forme et à s’enrouler autour de la molécule, créant un ajustement particulièrement serré. Le résultat chiffré parle de lui-même : la molécule a obtenu une amélioration de sélectivité de 12 000 fois pour p38 delta, et s’est révélée 110 fois plus puissante que les composés disponibles jusqu’ici. Pour un chimiste médicinal, ce genre de gain n’arrive presque jamais par hasard sur une même molécule.

Le « bump-kink », une serrure qui apprend à se plier

L’histoire commence loin du laboratoire de cristallographie. Le premier auteur, Nico J. Seidler, a synthétisé plusieurs molécules destinées à se lier à ces kinases lors de son doctorat dans le laboratoire de Laufer, à l’université de Tübingen. Parmi ces composés, un seul sortait vraiment du lot. Une molécule se distinguait par une sélectivité exceptionnelle pour p38 delta, sans que l’on comprenne clairement pourquoi.

La réponse est venue d’un séjour aux États-Unis. Devenu boursier Fulbright dans le laboratoire de Heppner, à Buffalo, Seidler a mené des études structurales sur cette molécule. La technique employée, la cristallographie aux rayons X, permet de photographier l’arrangement atomique d’une protéine figée avec son inhibiteur, image par image, jusqu’à reconstituer sa géométrie exacte.

Les clichés ont révélé que la molécule provoquait un changement de forme de p38 delta autour d’elle. Les chercheurs ont baptisé ce phénomène le « bump-kink », littéralement le « coup qui plie ». Une partie de la molécule vient buter contre la boucle flexible de la protéine, ce qui la fait se plier ; ce pli rapproche la boucle d’une autre partie de la molécule, permettant à la protéine de s’enrouler, ou de s’auto-encapsuler, autour d’elle.

Une serrure qui se tord pour épouser sa propre clé, en somme.

Pourquoi cette déformation change la donne pour les futurs traitements

La plupart des inhibiteurs de kinases fonctionnent sur un modèle rigide : on cherche une molécule dont la forme colle parfaitement à une poche préexistante, un peu comme on choisirait une clé pour une serrure déjà fabriquée. Le problème, c’est que de nombreuses kinases de la famille p38 se ressemblent beaucoup entre elles. Un inhibiteur taillé pour p38 delta risque souvent d’agir aussi sur p38 alpha ou p38 gamma, avec à la clé des effets indésirables difficiles à anticiper.

Le mécanisme du bump-kink change la logique de conception. Au lieu de chercher une clé qui rentre du premier coup, les chimistes peuvent désormais exploiter la flexibilité naturelle d’une boucle protéique pour créer un verrouillage sur mesure, propre à une seule variante de la protéine. Cette stratégie explique en grande partie le bond de sélectivité observé sur cette molécule.

Reste à savoir si ce principe se généralise à d’autres familles de kinases. Les mêmes équipes explorent désormais si des boucles flexibles similaires existent chez d’autres cibles thérapeutiques, avec l’espoir d’y provoquer le même genre de pliage sur mesure.

Sources : pmc.ncbi.nlm.nih.gov | tonglab.biology.columbia.edu | nature.com