Une femme originaire d’Angostura, petit village rural de Colombie, a porté pendant des décennies un cerveau littéralement saturé de plaques amyloïdes, sans jamais développer la moindre démence avant ses 70 ans. Elle aurait dû sombrer dans l’oubli dès la fin de sa quarantaine. La science vient de comprendre pourquoi son organisme a tenu tête à la maladie pendant trois décennies de plus que prévu : une mutation génétique rarissime, présente en double exemplaire dans son ADN, a neutralisé l’engrenage toxique qui transforme habituellement l’accumulation de plaques en destruction neuronale.

Sommaire

1. Une anomalie qui a intrigué les chercheurs pendant des années
2. Le mécanisme enfin percé à jour : ce n’est pas l’amyloïde qui tue, c’est la tau qui se propage
3. Une seule copie suffit à retarder la maladie chez toute une famille

Une anomalie qui a intrigué les chercheurs pendant des années

Les chercheurs ont identifié une porteuse de la mutation PSEN1 issue de la plus grande lignée familiale au monde touchée par la forme héréditaire de la maladie d’Alzheimer, qui n’a développé de troubles cognitifs légers qu’à ses soixante-dix ans, trois décennies après l’âge attendu d’apparition clinique. Cette femme, identifiée depuis comme Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, appartenait à cette famille colombienne hors norme : des chercheurs dirigés par des équipes du Massachusetts General Hospital de Boston, en collaboration avec l’Université d’Antioquia à Medellín, ont étudié les données génétiques d’une famille colombienne comptant plus de 6 000 membres vivants, dont les porteurs de la mutation PSEN1 E280A ont un risque de 99,9 % de développer une forme précoce d’Alzheimer. : dans cette lignée, échapper à la maladie relevait quasiment de l’impossible statistique.

Sauf pour elle. Cette femme possédait deux copies de la mutation APOE3 Christchurch (R136S), des niveaux d’amyloïde cérébrale anormalement élevés et des mesures de tau et de neurodégénérescence limitées. Publié en 2019 dans la revue Nature Medicine, ce cas clinique a immédiatement bousculé une théorie vieille de trente ans, celle de la cascade amyloïde, selon laquelle l’accumulation de plaques suffit à déclencher mécaniquement la dégradation cognitive. Un relecteur de l’étude sur la plateforme scientifique Alzforum ne s’y est pas trompé : cette étude élégante apporte une preuve de principe que le maillon en cascade de « l’hypothèse de la cascade amyloïde » peut être découplé.

Le mécanisme enfin percé à jour : ce n’est pas l’amyloïde qui tue, c’est la tau qui se propage

Pendant des années, le pourquoi est resté flou. Les scanners de la patiente racontaient une histoire à part : l’homozygote APOE3ch présentait une charge de plaques amyloïdes-β plus importante mais une charge de tau PHF relativement limitée, en particulier pour son âge, comparée aux porteurs de la mutation PSEN1 E280A présentant des troubles cognitifs légers à l’âge typique de 44 ans dans cette lignée. Le verdict des imageries cérébrales était sans appel : l’imagerie cérébrale montre une pathologie tau et une neurodégénérescence limitées malgré une charge élevée de plaques amyloïdes-β chez cet individu homozygote pour APOE3ch.

La clé se cache dans une molécule de transport, l’apolipoprotéine E, dont il existe plusieurs variantes courantes. Les tests génétiques ont montré que PSEN1 n’était pas son seul gène muté : elle portait aussi une forme mutée du gène APOE. Une version de ce gène, APOE4, est un facteur de risque majeur pour la forme tardive d’Alzheimer, deux autres versions étant associées soit à un risque plus faible (APOE2), soit généralement sans effet (APOE3). Piedrahita possédait deux copies de la version la plus commune, APOE3, mais la sienne était une variante rare appelée APOE3 Christchurch.

Des travaux publiés en 2025 ont enfin isolé le rouage biologique précis. Cette mutation modifie la façon dont la protéine APOE se lie à un composé sucre-protéine appelé HSPG, qui aide la protéine tau à se propager dans le cerveau ; la variante APOE3Ch présente la plus faible affinité pour le HSPG de toutes les formes de la protéine, tandis qu’APOE4 présente la plus élevée. Concrètement, moins la protéine s’accroche à ce support, moins la tau toxique voyage de neurone en neurone. Des modèles animaux l’ont confirmé sans ambiguïté : les souris porteuses de la mutation présentaient moins d’enchevêtrements de tau, moins étendus, moins de dommages neuronaux et moins de troubles cognitifs ; la liaison réduite d’APOE3Ch au HSPG déclenchait une dégradation de la tau par les cellules myéloïdes du cerveau, ce qui pourrait expliquer pourquoi l’ensemencement et la propagation de la tau étaient réduits, explique David Holtzman, neurologue à la Washington University School of Medicine de Saint-Louis.

Des cultures de neurones en laboratoire, cultivées à partir de cellules souches issues de cette même patiente, ont apporté une pièce supplémentaire au puzzle : les organoïdes cérébraux porteurs d’APOE3Ch montraient un profil protecteur contre la phosphorylation précoce de la tau, avec une régulation des voies de signalisation Cadhérine et Wnt, et des essais in vitro démontraient de façon inattendue qu’ApoE3Ch fonctionne comme un activateur de la signalisation Wnt3a. La protection ne tiendrait donc pas à un seul mécanisme, mais à plusieurs verrous biologiques qui se renforcent mutuellement.

Une seule copie suffit à retarder la maladie chez toute une famille

Le cas isolé de 2019 posait un problème méthodologique : impossible de généraliser à partir d’une seule personne. Les chercheurs se sont donc tournés vers le reste de la famille colombienne pour vérifier si une seule copie du variant APOE3Ch pouvait aussi conférer une protection contre Alzheimer, dans cette parentèle élargie comptant environ 6 000 membres et 1 200 porteurs de la mutation Paisa, en analysant 1 077 membres porteurs de la mutation PSEN1. Résultat publié en 2024 : une seule copie du variant génétique protecteur APOE3 Christchurch a retardé l’apparition d’Alzheimer chez 27 membres d’une famille d’environ 6 000 personnes en Colombie à haut risque de forme précoce de la maladie. La protection n’exige donc pas la configuration exceptionnelle et rarissime de la double copie, ce qui change tout pour la recherche pharmaceutique : un mécanisme partagé par des dizaines de porteurs devient une cible thérapeutique bien plus crédible qu’une curiosité génétique unique.

Reste une zone d’ombre que les scientifiques n’occultent pas : une étude portant sur des porteurs britanniques de la UK Biobank n’a pas retrouvé le même effet protecteur de façon aussi nette, ce qui suggère que Christchurch n’est peut-être pas uniformément protecteur selon les contextes cliniques et les origines ancestrales. La piste reste donc à consolider, mais elle a déjà inspiré des laboratoires pharmaceutiques à concevoir des anticorps ou des thérapies géniques capables d’imiter cette faible affinité pour le HSPG. Si la nature a mis trente ans à révéler son secret à travers une seule femme d’un village colombien, transformer cette découverte en traitement prendra sans doute encore quelques années, mais la voie, elle, est désormais balisée.

Sources : nature.com | alzforum.org