Pourquoi notre système immunitaire ne parvient-il pas toujours à détecter et détruire les cellules cancéreuses avant qu'elles ne se multiplient de manière anarchique ? Il y a plusieurs explications. Parfois, c'est parce que leurs mutations génétiques modifient leurs protéines de surface, et ainsi, qu'elles passent pour des cellules saines. Parfois, elles sont entourées d'un environnement cellulaire dense qui empêche les cellules immunitaires de venir à leur contact. Parfois, elles activent des points de contrôle immunitaire qui bloquent l'action des lymphocytes.

Selon une nouvelle recherche menée in vitro par des chercheurs du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute en Californie, les cellules cancéreuses seraient aussi capables de créer autour d'elles une épaisse couche de molécules riche en sucre, sorte de bouclier derrière lequel les cellules cancéreuses se cacheraient et qui rendrait plus difficile leur reconnaissance par les cellules immunitaires. Plus inquiétant : une glycémie élevée pourrait renforcer ce bouclier protecteur. Comment les chercheurs sont-ils parvenus à cette découverte ?

Recréer in vitro l’environnement de la tumeur

L'équipe est partie de précédents résultats de recherche montrant que, quand les cellules cancéreuses sont soumises à une pression mécanique telles que celles présentes dans les tumeurs, leurs mitochondries changent de fonctionnement. Il semble notamment que ces dernières métabolisent moins bien le glucose. On sait cependant que le taux de glucose présent dans l'environnement de la cellule cancéreuse peut aussi jouer.

Pour en savoir plus sur ce phénomène, les chercheurs ont cultivé des cellules dans différents environnements : soit rigides (conçus pour reproduire les conditions physiques entourant les tumeurs primitives), soit souples (se rapprochant davantage des tissus sains), dans un milieu de culture soit standard, soit avec une composition en nutriments similaire à celui du corps humain, et avec des concentrations en glucose (glycémie) soit normale, soit élevée (simulant une hyperglycémie).

Publiés dans Science Advances, les résultats montrent que les différences d'environnement cellulaires ont entraîné des modifications notables au niveau des protéines produites par les cellules, des concentrations de métabolites intracellulaires et... de l'épaisseur de la couche de molécules « sucrées » recouvrant leur surface. Ce revêtement protecteur est appelé glycocalyx.

Fait important, l'excès de glucose (mimant l'hyperglycémie) n'a augmenté l'épaisseur du glycocalyx que lorsque les cellules étaient cultivées dans le milieu physiologique reproduisant le plus fidèlement les conditions régnant dans le corps humain.

Le glycocalyx est constitué de chaînes de molécules de glucose liées à des protéines ou à des lipides. Ces structures constituent un bouclier qui protège les cellules cancéreuses des attaques des cellules immunitaires. © Muhammad, Adobe Stock (image générée avec un outil IA)

L’hyperglycémie renforce le bouclier sucré grâce à une protéine clé

Le glycocalyx est constitué de glucides liés à des protéines ou à des lipides. Ces structures sont dites « glycoconjugués ». Le glucose fournissant une partie des matières premières nécessaires à la production de ces composés glycoconjugués, l'équipe a émis l'hypothèse que des modifications du métabolisme du glucose ou une hyperglycémie pourraient altérer l'assemblage de cette couche protectrice. Ils ont donc examiné quelles protéines devenaient plus abondantes lorsque les cellules étaient exposées à une hyperglycémie.

Leurs expériences montrent que la présence ou l'absence d'une protéine appelée « heat shock factor 1 » (facteur de choc thermique 1 ou HSF1), une molécule associée à la progression et aux métastases dans le cancer du sein, modifie la composition du glycocalyx produit par les cellules. Il apparaît ainsi que l'hyperglycémie renforce la capacité des cellules cancéreuses à échapper à la détection immunitaire uniquement quand la protéine HSF1 est présente et quand les cellules sont cultivées dans des conditions reproduisant le microenvironnement tumoral.

Cibler HSF1 pour rendre les cellules cancéreuses à nouveau visibles ?

Ces résultats sont particulièrement intéressants, car ils ouvrent la possibilité que des médicaments ciblant la protéine HSF1 puissent réduire l'épaisseur du glycocalyx et supprimer une partie de la protection qui permet aux cellules cancéreuses d'échapper à la surveillance immunitaire.

« Nos résultats indiquent que des modifications de la fonction mitochondriale entraînent la synthèse, à la surface des cellules, de molécules dérivées de sucres qui empêchent le système immunitaire de reconnaître et d'éliminer efficacement les cellules cancéreuses, explique Kevin Tharp, premier auteur de l'étude. Cette découverte ouvre une opportunité majeure pour le développement de médicaments visant à supprimer ce revêtement de surface qui les protège de la surveillance immunitaire. »

Pour le chercheur, ces recherches pourraient s'avérer particulièrement pertinentes alors que le syndrome métabolique et le diabète de type 2 deviennent de plus en plus fréquents. Ces deux affections peuvent en effet s'accompagner d'une hyperglycémie, un facteur de risque croissant pour les patients atteints de cancer.