L’Énigme de la Protéine BRAF : Une Structure Altérée qui “Mime” l’Activation

Une équipe de chercheurs de l’Institut de recherche en immunologie et cancérologie (IRIC) de l’Université de Montréal a fait une découverte capitale concernant la protéine BRAF. Cette protéine, lorsqu’elle est mutée, joue un rôle clé dans divers cancers humains, notamment ceux de la thyroïde, de la peau, du côlon et du poumon.

Le saviez-vous ? Environ 50% des cancers sont liés à des dysfonctionnements de la voie MAPK, un système de communication cellulaire essentiel. La protéine BRAF, au cœur de cette voie, agit comme un interrupteur moléculaire finement régulé.

Dans son état normal, la protéine BRAF est maintenue inactive grâce à un mécanisme d’auto-inhibition. Cependant, certaines mutations lui permettent de s’échapper de ce contrôle, adoptant une forme qui imite son état actif et déclenchant ainsi une signalisation incontrôlée à l’origine de cancers.

L’équipe de Marc Therrien,directeur général et directeur de l’unité de recherche en signalisation intracellulaire de l’IRIC,a percé une partie de ce mystère. Grâce à des expériences de cryomicroscopie électronique, ils ont identifié des changements structuraux majeurs causés par les mutations de la protéine BRAF. ses formes oncogènes adoptent une structure presque identique à sa forme naturellement active.

Ces formes altérées de la protéine BRAF peuvent ainsi contourner le mécanisme d’auto-inhibition et les contrôles de sécurité internes de la cellule. C’est un peu comme si la protéine BRAF mettait un déguisement de forme active pour déclencher une prolifération cellulaire à volonté.

Une Petite Hélice avec un Grand Potentiel Thérapeutique

Au cœur de cette stratégie d’évasion se trouve une hélice, nommée Alpha-C. Dans les formes mutées, ce segment de protéine adopte un positionnement similaire à celui de la forme active de la protéine BRAF. L’équipe a utilisé de petites molécules inhibitrices pour cibler l’hélice Alpha-C et ralentir son positionnement.

Conseil pratique : La recherche de petites molécules capables de cibler des structures protéiques spécifiques est une voie prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses.

Certains des inhibiteurs testés ont permis de ramener la forme oncogène hyperactive à l’état auto-inhibé inactif de la protéine BRAF. Ces résultats confirment le rôle central joué par cette structure dans la reconfiguration structurale majeure des formes oncogènes de la protéine BRAF. De plus, la e-conversion conformationnelle complète d’une protéine mutante par une molécule thérapeutique représente une première dans ce domaine de recherche.

L’étude publiée dans la revue Science permet une meilleure compréhension des déterminants sous-jacents au potentiel oncogène de la protéine BRAF. Elle ouvre également la voie à l’optimisation de nouvelles classes de petites molécules inhibitrices qui pourraient mieux neutraliser les fugitifs oncogènes et les ramener à un état inactif avant qu’ils ne prennent le contrôle de la cellule.

FAQ : Questions Fréquemment Posées

Qu’est-ce que la protéine BRAF ?

La protéine BRAF est une protéine qui agit comme un interrupteur moléculaire dans la voie MAPK, un système de communication cellulaire essentiel. Elle est souvent affectée par des mutations oncogènes et joue un rôle dans plusieurs cancers humains.

Comment les mutations de la protéine BRAF causent-elles le cancer ?

Les mutations permettent à la protéine BRAF d’échapper à son mécanisme d’auto-inhibition, adoptant une forme qui imite son état actif et déclenchant ainsi une signalisation incontrôlée à l’origine de cancers.

Quelle est l’importance de la découverte de l’équipe de Marc Therrien ?

L’équipe a identifié des changements structuraux majeurs causés par les mutations de la protéine BRAF, permettant de mieux comprendre comment elle active anormalement. Ils ont également réussi à restaurer l’état conformationnel normal de la protéine en utilisant de petites molécules, une première dans ce domaine.

Quelles sont les implications thérapeutiques de cette recherche ?

Cette recherche ouvre la voie à l’optimisation de nouvelles classes de petites molécules inhibitrices qui pourraient neutraliser les formes oncogènes de la protéine BRAF et les ramener à un état inactif, offrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement du cancer.