Ces dernières années, il s'était découvert une passion pour la peinture et l'art. "Nicky adorait partager son talent enthousiaste avec sa famille, ses amis et ses fans. Il était passionné, sensible et animé d'une envie inépuisable de créer. Ceux qui le connaissaient vraiment comprenaient que son art était l'un des reflets les plus purs de qui il était."

Nicholas Brendon s'est fait connaître dans le rôle de Xander, le fidèle meilleur ami de Buffy Summers (Sarah Michelle Gellar) et de Willow Rosenberg (Alyson Hannigan), dans la série culte de Joss Whedon, diffusée de 1997 à 2003. Alyson Hannigan lui a rendu hommage en partageant une photo du duo tirée de la série, accompagnée du message : "Mon cher Nicky, merci pour toutes ces années de rires, d'amour et de Dodgers. Je penserai à toi chaque fois que je verrai un fauteuil à bascule. Je t'aime. Repose en paix."

Après la fin de Buffy contre les vampires, Nicholas Brendon a tenu le rôle récurrent de Kevin Lynch, expert en informatique, pendant sept saisons de Esprits criminels et est apparu dans Private Practice. Il a également joué dans Kitchen Confidential et est apparu dans des films tels que Psycho Beach Party, Big Gay Love et Unholy.