PARIS – 22 Mai 2024 – Une percée thérapeutique contre la sclérose latérale amyotrophique (SLA) offre un nouvel espoir. Cette avancée majeure, ciblant une forme rare de la maladie, a démontré des améliorations cliniques notables, un résultat inattendu pour cette pathologie dévastatrice. Grâce à cette découverte, les patients pourraient bénéficier de nouvelles options de traitement et d’une meilleure qualité de vie. La suite promet d’être passionnante.

Un Espoir Inattendu dans la Lutte Contre la SLA

Une thérapie expérimentale révolutionnaire pour une forme rare et agressive de sclérose latérale amyotrophique (SLA), causée par des mutations du gène FUS, a produit des améliorations cliniques surprenantes chez certains patients. Ces améliorations incluent une mobilité restaurée et une survie prolongée. Le traitement utilise la technologie antisens pour “silencier” le gène FUS, réduisant ainsi l’accumulation de protéines toxiques dans les neurones moteurs.

Des Histoires de Succès remarquables

Dans une récente série de cas, deux patients ont montré des réponses remarquables. L’un a retrouvé la capacité de marcher et de respirer sans assistance, tandis qu’un autre est resté asymptomatique pendant trois ans. La thérapie a également réduit de manière significative les niveaux de neurofilament léger, un biomarqueur des lésions nerveuses.

L’Honnêteté avant Tout : Les Attentes du Dr. Shneider

Le neurologue et scientifique de l’Université Columbia, neil Shneider, est toujours d’une honnêteté inébranlable avec ses patients atteints de SLA qui se portent volontaires pour des thérapies expérimentales.

Les patients me demandent toujours : “Qu’est-ce que je peux espérer retirer de cela ?” dit Shneider. Et je réponds toujours que, dans la plupart des essais cliniques, notre espoir est de pouvoir ralentir la maladie, voire même d’arrêter sa progression.

C’est pourquoi il a été très surpris lorsque certains des patients traités avec un médicament expérimental – une thérapie issue des efforts de recherche de Shneider – ont montré des améliorations.

Lorsque nous testons de nouveaux médicaments pour la SLA, nous ne nous attendons pas à voir une amélioration clinique, explique Shneider.

Ce que nous avons vu chez un patient est vraiment une récupération fonctionnelle sans précédent. C’est surprenant et profondément motivant pour nous, la communauté de recherche sur la SLA, mais aussi pour la communauté des patients atteints de SLA.

Détails de l’Étude : La Série de Cas du Lancet

Les données de 12 patients – tous traités avec la nouvelle thérapie pour une forme rare de SLA causée par une mutation génétique dans un gène appelé FUS – ont été présentées dans une série de cas publiée en ligne par Shneider dans the Lancet.

Bien que ces mutations génétiques ne soient responsables que de 1 % à 2 % des cas de SLA, elles provoquent certaines des formes les plus agressives de SLA qui commencent chez les adolescents et les jeunes adultes. Chez les patients porteurs de ces mutations, des protéines FUS toxiques s’accumulent dans les neurones moteurs qui contrôlent les muscles du patient, finissant par tuer les neurones.

Deux des patients de la série de cas publiée ont montré une réponse remarquable à la thérapie expérimentale, l’ulefnersen (anciennement connu sous le nom de jacifusen), développé par Shneider en collaboration avec Ionis Pharmaceuticals.

Une jeune femme, qui reçoit des injections de la thérapie depuis fin 2020, a retrouvé la capacité de marcher sans aide et de respirer sans l’utilisation d’un ventilateur, deux capacités précédemment perdues à cause de la SLA. Elle a vécu plus longtemps avec cette maladie que tout autre patient connu atteint de cette forme de SLA-FUS à début juvénile.

Le deuxième patient, un homme d’une trentaine d’années, était asymptomatique lorsqu’il a commencé le traitement, mais des tests d’activité électrique dans ses muscles indiquaient que des symptômes allaient probablement apparaître bientôt.

Après trois ans de traitement continu avec le médicament expérimental, l’homme n’a toujours pas développé de symptômes de SLA-FUS et l’activité électrique anormale dans ses muscles s’est améliorée.

Globalement, après six mois de traitement, les patients de la série ont connu une diminution allant jusqu’à 83 % d’une protéine appelée neurofilament léger, un biomarqueur des lésions nerveuses.

Ces réponses montrent que si nous intervenons assez tôt et que nous ciblons la bonne cible au bon moment dans l’évolution de la maladie, il est possible non seulement de ralentir la progression de la maladie, mais aussi d’inverser certaines des pertes fonctionnelles, dit Shneider.

C’est aussi un merveilleux exemple de médecine de précision et de développement thérapeutique basé sur la science et une compréhension de la biologie de la maladie.

Bien que la plupart des autres patients symptomatiques de la série n’aient pas survécu à leur maladie agressive, Shneider affirme que plusieurs ont apparemment bénéficié du traitement. La progression de leur maladie a ralenti, et ils ont vécu plus longtemps en conséquence.

La série de cas a également montré que le médicament est sûr et bien toléré,sans effets indésirables graves liés au médicament.

Après avoir vu les résultats du premier de ces patients, Ionis pharmaceuticals s’est engagée à parrainer un essai clinique mondial du médicament, dirigé par Shneider, qui est maintenant en cours.

Maintenant, nous attendons avec impatience ces résultats, qui, nous l’espérons, mèneront à l’approbation de l’ulefnersen, a déclaré Shneider.

L’Histoire Derrière l’Ulefnersen

Le développement de l’ulefnersen a commencé comme un effort pour aider un seul patient et s’est transformé en un essai clinique à grande échelle qui pourrait aider de nombreux patients atteints de cette forme agressive de SLA.

Shneider a d’abord testé la thérapie il y a six ans sur une patiente de l’Iowa, Jaci Hermstad, dont la jumelle identique était décédée de la maladie des années auparavant. Shneider a travaillé avec Ionis Pharmaceuticals pour développer un médicament, jamais testé sur des personnes, qui pourrait ralentir la progression des symptômes de Jaci.

Il avait de bonnes raisons de croire que le médicament pourrait fonctionner. Quelques années auparavant, ses recherches sur des souris avaient révélé que les mutations FUS amènent les cellules à fabriquer des protéines toxiques pour les neurones moteurs. les résultats suggéraient que la réduction des niveaux de protéines FUS toxiques pourrait prévenir ou retarder l’apparition et la progression de la SLA.

Shneider pensait que le médicament pourrait être un moyen puissant de réduire les protéines FUS. Le médicament appartient à une classe émergente et très prometteuse qui utilise de courts fragments d’ADN, appelés oligonucléotides antisens, ou ASO, pour “silencier” des gènes spécifiques et arrêter la production des protéines qu’ils codent.

L’ulefnersen a été conçu pour “silencier” le gène FUS et réduire la production de protéines FUS toxiques et normales.

Parce que nous avons également constaté que les neurones matures tolèrent une réduction de la protéine FUS normale, nos études ont fourni la justification du traitement des patients atteints de SLA-FUS avec ce médicament, explique Shneider.

En 2019, Shneider a demandé l’autorisation de la FDA d’administrer l’ulefnersen à Jaci par le biais de son program d’accès élargi, parfois appelé “usage compassionnel”.

Depuis lors,au moins 25 patients ont été traités avec l’ulefnersen (initialement nommé jacifusen pour Jaci Hermstad) dans le monde entier dans le cadre de programmes d’accès élargi,y compris la douzaine de patients décrits dans l’article du Lancet.

Informations Complémentaires

L’étude, “antisense oligonucleotide jacifusen for FUS-ALS: an investigator-initiated, multicentre, open-label case series,” a été publiée en ligne dans The Lancet le 22 mai 2025.

Le financement de l’étude a été assuré par des subventions de l’ALS Association (ALSA CU20-1073), Project ALS, et Ionis Pharmaceuticals, avec le soutien de la Tow Foundation et du Nancy D Perlman and Thomas D Klingenstein Innovation Fund for Neurodegenerative Disease.

L’étude a également été financée en partie par des subventions des National Institutes of Health (R01NS106236, TL1TR001875, R01NS111990, UL1TR001873), de l’American Academy of Neurology, de l’American Brain Foundation, et du CReATe Consortium, de l’Angel Fund for ALS Research, du Cellucci Fund for ALS Research, du Max Rosenfeld ALS fund, de l’University of Minnesota, et de la Muscular Dystrophy Association.

Neil Shneider a reçu un financement de recherche d’Ionis Pharmaceuticals pour soutenir cette étude initiée par un chercheur. Des informations supplémentaires sont disponibles dans l’article.

Abstract de l’Article Original

Antisense oligonucleotide jacifusen for FUS-ALS: an investigator-initiated, multicentre, open-label case series

Background

Pathogenic variants of fused in sarcoma (FUS) cause amyotrophic lateral sclerosis (FUS-ALS), with evidence of gain of function. Jacifusen is an antisense oligonucleotide targeting FUS pre

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