Les inducteurs de la ferroptose (FIN) jouent un rôle clé dans le traitement du cancer et offrent des stratégies thérapeutiques innovantes. Bien que de nombreux chercheurs aient effectué un criblage FIN de composés synthétiques, les études sur l’identification de FIN à partir de produits naturels sont limitées, notamment dans le domaine du développement de médicaments et des polythérapies.

Cette revue a comblé cette lacune en résumant de manière exhaustive les études récentes sur la ferroptose. Les causes de la ferroptose ont été classées en facteurs moteurs et défensifs, élucidant les voies et cibles clés. Ensuite, en résumant les recherches sur les produits naturels induisant la ferroptose, l’étude a détaillé les produits naturels possédant des fonctions FIN. Leur découverte et leur développement ont également été décrits, et des perspectives pour le développement clinique de médicaments ont été fournies.

De plus, les mécanismes d’action ont été analysés et des polythérapies potentielles, l’inversion de la résistance et les améliorations structurales ont été présentées. En soulignant le potentiel des produits naturels dans l’induction de la ferroptose dans le traitement du cancer, cette revue pourrait servir de référence pour l’utilisation de ces composés contre le cancer. Elle a non seulement démontré l’importance des produits naturels, mais pourrait également favoriser la poursuite des recherches sur leurs effets thérapeutiques, encourageant ainsi la recherche dans ce domaine.

Le cancer est l’un des principaux facteurs de mortalité mondiale et les méthodes de traitement du cancer existantes ont généralement une efficacité limitée ainsi que des effets secondaires importants. Par conséquent, des techniques de traitement du cancer plus sûres et plus efficaces doivent être développées. Plusieurs études ont mis en évidence la relation entre la ferroptose et la progression de diverses maladies, en particulier son rôle dans le traitement du cancer ( 1 , 2 ). Stockwell et al ( 2 ) ont suggéré que le déclenchement de la ferroptose est une stratégie efficace dans le traitement du cancer, en particulier pour traiter les cancers mésenchymateux et métastatiques, qui sont généralement résistants aux techniques thérapeutiques conventionnelles. En 2012, Dixon et al ( 3 ) ont inventé le terme « ferroptose », qui est un mécanisme de mort cellulaire dépendant du fer causé par une surcharge en peroxyde lipidique dans la membrane cellulaire.

Le mécanisme de mort cellulaire dû à la ferroptose diffère significativement de celui causé par la nécrose, l’autophagie et l’apoptose, tant sur le plan morphologique que génétique et biologique. Par exemple, en termes de différences de caractéristiques morphologiques, les cellules soumises à la ferroptose ne présentent pas les caractéristiques apoptotiques typiques, mais présentent un rétrécissement des mitochondries et une diminution du nombre de crêtes mitochondriales.

L’accumulation de peroxydes lipidiques létaux est une caractéristique importante de la ferroptose, impliquant un conflit entre les systèmes qui favorisent et inhibent la ferroptose. La ferroptose survient lorsque les mécanismes pro-ferroptotiques à l’origine des processus cellulaires dépassent la capacité tampon antioxydante fournie par les systèmes de défense contre la ferroptose ( 4 – 7 ).

L’induction de la ferroptose est une stratégie prometteuse de traitement du cancer. Des études complémentaires dans ce domaine pourraient conduire au développement de nouvelles techniques efficaces de traitement du cancer. Les facteurs moteurs et inhibiteurs de la ferroptose déterminent son apparition. Les inducteurs de ferroptose (FIN) peuvent favoriser les facteurs moteurs de la ferroptose ou affaiblir les facteurs inhibiteurs pour induire la ferroptose. Les mécanismes qui stimulent et inhibent la ferroptose sont illustrés à la figure 1 .

Une nouvelle classe de molécules capables d’induire la mort des cellules cancéreuses réfractaires aux traitements standards et responsables des récidives a été conçue par des scientifiques de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm. Cette avancée cruciale dans la lutte contre les cancers métastatiques tire son origine de l’identification du site cellulaire d’initiation de la ferroptose, un processus naturel qui provoque la dégradation oxydante des membranes des cellules, catalysée par le fer. Ces résultats précliniques prometteurs sont publiés dans la revue Nature le 07 mai 202

Raphaël Rodriguez, le chercheur français qui a trouvé le point faible des métastases. Ce chimiste à l’Institut Curie, a mis au point une molécule capable de cibler les cellules résistantes aux traitements.

l’étude a observé que des doses sublétales de fentomycine-1 peuvent induire l’acquisition d’un état cellulaire résistant à la ferroptose, caractérisé par une régulation à la baisse des marqueurs mésenchymateux et l’activation d’une réponse aux dommages membranaires. Cela suggère que les cellules cancéreuses pourraient s’adapter à cette thérapie, ce qui nécessiterait des stratégies combinées ou des approches séquentielle pour surmonter cette résistance potentielle.

L’induction de la ferroptose ainsi que de la pyroptose et de l’apoptose des cellules cancéreuses sont trois des mécanismes anticancer partagés à la fois par l’ivermectine et le Fenbendazole. Entre autres…

l’ivermectine pourrait induire la ferroptose, ainsi que d’autres formes de mort cellulaire (comme la pyroptose et l’apoptose), dans des cellules cancéreuses.

Les inducteurs naturels de ferroptose sont des composés isolés et extraits d’animaux ou de plantes capables d’induire la ferroptose. Il s’agit notamment de composés monomères issus de la médecine traditionnelle chinoise, comme l’artésunate dérivé de l’artémisinine

L’artésunate est un peroxyde organique de type sesquiterpénique utilisé comme médicament antipaludique. C’est un dérivé semi-synthétique du groupe de l’artémisinine, hydrosoluble et qui peut être administré par voie intramusculaire ou intraveineuse comme traitement de première intention du paludisme sévère^[

La dihydroartémisinine ou DHA ou arténimol est un dérivé semi-synthétique de l’artémisinine et est le métabolite secondaire actif présent dans celle-ci ainsi que dans tous les autres dérivés de cette artémisinine.

Combinée avec la molécule synthétique pipéraquine, elle fait partie des médicaments génériques ACT dans la lutte contre le paludisme.

Des essais de phase pré-clinique sont en cours avec l’espoir de traiter certains cancers, dont celui du sein, avec moins d’effets secondaires que la chimiothérapie.

En France, l’artémisinine et ses dérivés (par ex., artésunate, dihydroartémisinine) sont approuvés uniquement pour le traitement du paludisme, en particulier dans les combinaisons thérapeutiques à base d’artémisinine (CTA) recommandées par l’OMS. Ils ne sont pas autorisés pour le traitement du cancer par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

La vente libre d’artémisinine pure est interdite en France. Cependant, des compléments alimentaires à base d’Artemisia annua (armoise annuelle) ou des tisanes de feuilles séchées sont parfois disponibles, mais leur usage est controversé et non réglementé pour des indications médicales comme le cancer.

Recherches et potentiel anticancéreux :
Preuves précliniques : De nombreuses études in vitro et sur modèles animaux montrent que l’artémisinine et ses dérivés induisent la mort des cellules cancéreuses, notamment via la ferroptose (mort cellulaire dépendante du fer) et l’apoptose. Ces effets sont liés à la réaction de l’artémisinine avec le fer, abondant dans les cellules cancéreuses, pour générer des radicaux libres qui provoquent des dommages cellulaires. Les cancers étudiés incluent ceux du sein, du poumon, de la leucémie, de la prostate, et du côlon.

Études cliniques : Les essais cliniques humains sont rares et peu concluants. Par exemple, une étude chinoise sur le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) a montré une légère amélioration du taux de survie à court terme avec l’artésunate en complément de la chimiothérapie, mais sans différence significative en termes de toxicité. Une étude de phase I aux États-Unis a établi une dose maximale tolérée pour l’artésunate intraveineux, mais l’activité clinique était modeste.

En France, aucun essai clinique validé n’a conduit à une approbation de l’artémisinine pour le cancer. Les recherches restent expérimentales, et l’ANSM met en garde contre les allégations non fondées, comme celles trouvées sur certains sites vendant des produits à base d’Artemisia annua avec des claims anticancéreux.

Usage non médical :
Certains patients en France envisagent l’utilisation d’Artemisia annua (sous forme de tisanes, gélules, ou extraits) comme traitement alternatif, souvent en association avec du fer pour potentialiser l’effet anticancéreux, comme rapporté dans des forums ou blogs. Cependant, ces pratiques ne sont pas validées scientifiquement, et l’ANSM déconseille leur usage sans supervision médicale.

Des sites ou organisations (par ex., Maison de l’Artemisia) promeuvent l’Artemisia annua pour diverses indications, mais ces usages ne sont pas reconnus officiellement en France pour le cancer.

Risques et contre-indications :
L’utilisation non contrôlée d’artémisinine ou d’Artemisia annua peut entraîner des effets secondaires comme des troubles hépatiques, neurotoxicité, ou interactions médicamenteuses (par ex., avec les chimiothérapies via l’induction des enzymes CYP2B6 et CYP3A4).

Elle est contre-indiquée chez les femmes enceintes, allaitantes, et les jeunes enfants. Une neurotoxicité potentielle est signalée à fortes doses ou sur une longue durée.

L’OMS et l’Académie nationale de médecine mettent en garde contre l’usage de tisanes d’Artemisia annua, qui peut favoriser la résistance au paludisme et manquer d’efficacité standardisée.

Position des autorités :
L’ANSM a suspendu la vente de certains produits à base d’Artemisia annua en 2021 pour des allégations thérapeutiques non prouvées, y compris contre le cancer.

Les autorités sanitaires françaises (ANSM, Académie de médecine) insistent sur la nécessité de protocoles cliniques rigoureux avant toute utilisation contre le cancer, et déconseillent les approches non validées.

Conclusion
En France, l’artémisinine n’est pas utilisée officiellement comme traitement contre le cancer, car elle n’est approuvée que pour le paludisme.

 Les dérivés de l’artémisinine, les dimères dérivés de l’artémisinine, les hybrides et les conjugués artémisinine-transferrine pourraient améliorer significativement l’activité anticancéreuse, et leurs valeurs de CI50 sont inférieures à celles de molécules de référence telles que la doxorubicine et le paclitaxel. Les activités biologiques des lieurs dans les dimères et les hybrides sont importantes dans les processus de conception de médicaments. Les ART induisent la ferroptose principalement en déclenchant la production intracellulaire de ROS, en favorisant la dégradation lysosomale de la ferritine et en régulant l’axe Système Xc-/Gpx4. Il est intéressant de noter que les ART stimulent également la voie de rétro-inhibition.

Conclusion : L’artémisinine et ses dérivés pourraient être utilisés à l’avenir comme thérapies anticancéreuses avec des applications plus larges en raison de leur induction de la ferroptose. Parallèlement, une attention accrue devrait être accordée au développement de nouveaux médicaments apparentés à l’artémisinine, basés sur le mécanisme de la ferroptose induite par l’artémisinine.

https://www.nature.com/articles/s41418-019-0352-3

Zhang ZY et al. Ils ont recruté 120 patients atteints de CBNPC, répartis au hasard en un groupe témoin recevant NP (un schéma de chimiothérapie à base de vinorelbine et de cisplatine) et un groupe d’essai, traité par artésunate associé à une chimiothérapie. Au moins deux cycles de traitement de 21 jours ont été effectués. Les résultats n’ont pas montré de différences significatives dans le taux de survie à court terme, le temps de survie moyen et le taux de survie à 1 an entre le groupe d’essai et le groupe témoin. Cependant, des différences significatives sont apparues dans le taux de contrôle de la maladie. Le taux de contrôle de la maladie du groupe expérimental (88,2 %) était significativement plus élevé que celui du groupe témoin (72,7%) (p < 0,05). De plus, le délai de progression du groupe test était de 24 semaines significativement plus long que celui du groupe témoin (20 semaines). Aucune différence significative de toxicité entre les deux groupes n’a été trouvée, telle qu’une myélosuppression ou une réaction de digestion, conduisant à la conclusion que l’artésunate semble être sans danger pour une utilisation dans le traitement du CBNPC.

Les résultats d’une autre étude d’innocuité et d’efficacité ont été publiés en 2011 par Jansen FH et al. Les patientes atteintes d’un cancer avancé du col de l’utérus ont été traitées par voie orale à l’arténimol-R (dihydroartémisinine) pendant 28 jours et les taux de marqueurs tumoraux ont été mesurés plus tard. Une diminution de l’expression de l’antigène p53, EGFR et Ki-67, un marqueur de prolifération cellulaire, a été mise en évidence. De plus, le nombre de vaisseaux sanguins colorés par l’anticorps CD31 a été réduit, tandis que l’expression de la protéine du récepteur de la transferrine 1 (CD71) a augmenté. Le traitement par la dihydroartémisinine a induit une rémission clinique chez tous les patients, avec un délai moyen de disparition des symptômes de 7 jours. Bien que les résultats de cette étude soient encourageants, le nombre de patients participant à cette étude est faible et un essai clinique avec un plus grand groupe de patients est nécessaire pour obtenir des résultats plus fiables.

L’effet anticancéreux et la tolérabilité de l’artésunate par voie orale chez les patients atteints d’un cancer colorectal ont été évalués dans un essai clinique unique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Vingt patients ont terminé l’essai selon le protocole. Ils ont reçu 14 doses quotidiennes d’artésunate par voie orale (200 mg) ou un placebo en préopératoire avant la résection curative d’un carcinome colorectal primitif unique. Le critère de jugement principal (apoptose significative dans les cellules épithéliales de l’échantillon tumoral définie comme > 7 % de cellules présentant des caractéristiques apoptotiques) a été atteint chez 55 % des patients recevant le placebo et 67 % des patients traités par artésunate. Avec des résultats secondaires encore plus encourageants : l’artésunate a manifesté une probabilité très élevée (0,97, calculée avec un fond en analyse bayésienne) d’effet sur la coloration Ki-67 des cellules tumorales (le Ki-67 étant un marqueur de la prolifération cellulaire des tumeurs) et une probabilité de 0,79 pour augmentation de l’expression de CD31. Et il y avait une baisse d’environ 75 % des taux circulants de CEA après 2 semaines de traitement à l’artésunate seul dans un cas. La même équipe a lancé en octobre 2016 une étude sur la tolérance et l’efficacité de l’artésunate préopératoire dans le cancer colorectal de stade II/III, en recrutant 200 patients, avec des critères d’inclusion similaires à la précédente étude de 2014. 5 ans après le traitement par artésunate pour revoir l’effet de l’artésunate sur la survie sans récidive des patients et la sécurité et la tolérance de l’artésunate. Un autre essai clinique de phase 2 recrutant des patients atteints d’un cancer colorectal de stade II/III confirmé histologiquement en attente d’un traitement chirurgical est en cours à l’hôpital militaire central 108 au Vietnam. L’artésunate sera administré par voie orale à la dose de 200 mg une fois par jour pendant 14 jours chez les patients en attente d’un traitement chirurgical à visée curative et la survie sans récidive 2 ans après la chirurgie sera comparée au groupe témoin placebo comme critère d’évaluation principal.