PARIS – 7 mai 2024 – Les traitements par ADC (conjugués anticorps-médicament) en oncologie sont devenus cruciaux, mais nécessitent une gestion experte des effets secondaires. Qui sont les patients concernés, quelles sont les substances impliquées, où sont-elles utilisées, quand et pourquoi ce sujet devient-il fondamental ? Ces thérapies ciblent les cellules cancéreuses, les ADC luttent contre le cancer, en associant la précision du ciblage à la puissance des médicaments cytotoxiques. pour en savoir plus sur la manière de gérer les effets secondaires, poursuivez votre lecture.

Les conjugués anticorps-médicament (ADC) révolutionnent le traitement du cancer. Les pharmaciens jouent un rôle crucial dans l’évaluation de leurs profils de sécurité uniques et dans l’élaboration de stratégies de gestion appropriées. Cet article explore les effets indésirables associés aux ADC ciblant HER2 et HER3, en particulier le trastuzumab deruxtecan (T-DXd; Enhertu), le trastuzumab emtansine (T-DM1; Kadcyla) et le patritumab deruxtecan. Il offre des perspectives pratiques sur l’identification et la gestion de la pneumopathie interstitielle diffuse (PID) et de la pneumonite, l’une des toxicités potentielles les plus graves de ces thérapies.

Comprendre les ADC : Mécanisme d’Action et Profils d’Effets Secondaires

Pour bien comprendre les effets secondaires, il est essentiel de saisir ce qu’est un ADC et en quoi il diffère de la chimiothérapie traditionnelle. Les ADC sont composés d’un anticorps monoclonal lié à un médicament cytotoxique, ou charge utile, via un lieur chimique.Cela permet une administration sélective aux cellules tumorales exprimant l’antigène cible,ce qui,idéalement,limite les toxicités systémiques hors cible.

Le saviez-vous ? Les ADC combinent la précision du ciblage des anticorps monoclonaux avec la puissance destructrice des agents chimiothérapeutiques, offrant ainsi une approche plus ciblée du traitement du cancer.

Actuellement, il existe deux ADC ciblant HER2 sur le marché : T-DXd et T-DM1. Les deux utilisent l’anticorps monoclonal trastuzumab ciblant HER2, mais les charges utiles attachées diffèrent : T-DXd utilise le deruxtecan, un inhibiteur de la topoisomérase I, tandis que T-DM1 utilise le DM1, un inhibiteur de la tubuline. En raison de ces différentes charges utiles, les profils d’effets secondaires diffèrent également.

Pour les deux ADC, on peut encore observer les effets indésirables traditionnels associés au trastuzumab, notamment une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, des réactions liées à la perfusion et des maux de tête. Cependant, avec les charges utiles cytotoxiques, on observe davantage d’effets secondaires classiques liés à la chimiothérapie.

Avec T-DXd et T-DM1, on observe fréquemment de la fatigue, une élévation des transaminases et une thrombocytopénie. T-DXd a tendance à avoir une incidence plus élevée de neutropénie et d’anémie,et il est considéré comme hautement émétogène. Les autres effets secondaires notables de T-DXd comprennent l’alopécie et une incidence plus élevée de PID ou de pneumonite. T-DM1, en revanche, est généralement mieux toléré. Il présente un faible risque émétogène et peut provoquer une certaine constipation et une neuropathie périphérique.

La Pneumopathie Interstitielle Diffuse (PID) : Incidence et Stratégies de Gestion

La PID est un risque connu avec certains ADC. L’incidence et les stratégies de gestion de la PID chez les patients recevant des ADC ciblant HER2 ou HER3 varient considérablement.

Conseil pratique : Une surveillance étroite des symptômes respiratoires et une imagerie régulière sont essentielles pour la détection précoce de la PID chez les patients traités par ADC.

En ce qui concerne les ADC ciblant HER2 utilisés dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), on retrouve T-DXd et T-DM1. Avec T-DM1, on observe généralement une faible incidence de PID ou de pneumonite. Dans les études sur le cancer du sein,elle était inférieure à 1%. Dans les rapports de cas de CPNPC, l’incidence est inférieure à 5%, principalement de grade 1 ou 2. T-DM1 n’est pas approuvé par la FDA pour le CPNPC, mais il est inclus dans les directives de traitement.

Pour T-DXd, on observe un taux beaucoup plus élevé de PID/pneumonite. Dans l’essai DESTINY-Lung01, qui utilisait une dose plus élevée de 6,4 mg/kg, la PID est survenue chez jusqu’à 26% des patients, avec 7% présentant des événements de grade ≥3 et environ 2% présentant des événements mortels. Dans DESTINY-Lung02, la dose approuvée de 5,4 mg/kg a été utilisée. Ici,le taux de PID a chuté à environ 12%,avec une PID de grade ≥3 chez 1 à 2% des patients et aucun événement mortel.

Les études futures comme DESTINY-Lung03 et DESTINY-Lung04 utilisent également la dose inférieure, on s’attend donc à des profils de sécurité similaires à DESTINY-Lung02. Lorsque l’on regroupe les données des études, l’incidence de la PID varie d’environ 10% à 25%, avec une PID de grade 3 ou supérieur chez environ 1% à 10%, selon la dose.

Pour les ADC ciblant HER3, on examine le patritumab deruxtecan, qui a été étudié dans l’essai HERTHENA-Lung01. Il utilise la même charge utile DXd que T-DXd.Dans cette étude, le taux de PID ou de pneumonite de tous grades était inférieur à 10%, avec des événements de grade 3 ou supérieur survenant chez environ 1% à 2%. Un cas mortel de PID a été signalé dans HERTHENA-Lung01. D’autres études de phase 1 ont montré des taux similaires, donc dans ce contexte de traitement, on observe le plus de PID avec T-DXd, suivi du patritumab deruxtecan, et le moins avec T-DM1.

En ce qui concerne la gestion de la PID à travers ces thérapies, la première étape consiste à déterminer si le patient souffre réellement de PID ou de pneumonite.Il faut exclure les infections, effectuer une imagerie, obtenir des hémocultures et évaluer d’autres causes telles que l’embolie pulmonaire ou la progression de la maladie, car les symptômes peuvent se chevaucher. L’imagerie est particulièrement utile,et les tests de la fonction pulmonaire peuvent également être utiles. une fois la PID confirmée, on se tourne vers les indications du résumé des caractéristiques du produit ou des protocoles des essais cliniques.

Pour T-DXd, le résumé des caractéristiques du produit offre des recommandations spécifiques. Si un patient est asymptomatique au grade 1, le médicament doit être suspendu jusqu’à ce que la PID se résolve au grade 0. Si cela se produit en 28 jours ou moins, vous pouvez reprendre à la même dose ; si cela prend plus de 28 jours, une réduction de la dose est requise. Les corticostéroïdes peuvent être envisagés, généralement la prednisone à 0,5 mg/kg/jour. Pour la PID symptomatique au grade 2 ou supérieur, la recommandation est d’arrêter définitivement le médicament. Dans ces cas,les corticostéroïdes doivent être initiés à 1 mg/kg/jour. S’il n’y a pas d’amélioration après 5 jours, la dose doit être augmentée à 2 mg/kg/jour, et les corticostéroïdes intraveineux doivent être envisagés. Pour les événements de grade 3 ou 4, l’hospitalisation est recommandée, avec de la méthylprednisolone IV à haute dose suivie d’une longue diminution progressive des stéroïdes.

Recommandations pour la gestion de la PID liée au T-DXd

Dans l’essai HERTHENA-Lung01 du patritumab deruxtecan, le protocole était similaire. Pour la PID de grade 1, le médicament a été suspendu jusqu’à la résolution complète au grade 0, et la décision de dose dépendait de la durée de la résolution. Encore une fois, les corticostéroïdes pouvaient être envisagés.Pour la PID de grade 2, le traitement a été arrêté définitivement et les stéroïdes ont été commencés à 1 mg/kg/jour. S’il n’y avait pas d’amélioration après 5 jours, la dose était augmentée à 2 mg/kg/jour ou passée à IV. Pour les événements de grade 3 ou 4, les patients étaient hospitalisés et recevaient des corticostéroïdes IV à haute dose, encore une fois suivis d’une longue diminution progressive. Bien qu’il s’agisse d’un protocole spécifique à l’étude, on s’attend à ce que la pratique clinique suive probablement une approche similaire.

Profil de Toxicité des ADC Ciblant HER3 : Différences par Rapport aux Thérapies Ciblant HER2

Le patritumab deruxtecan, un ADC ciblant HER3, présente un profil de toxicité distinct de celui des thérapies ciblant HER2. Bien que les deux utilisent la même charge utile DXd, un inhibiteur de la topoisomérase I, le ciblage différentiel conduit à des effets secondaires variables.

En raison de la charge utile partagée, de nombreux effets indésirables sont similaires entre T-DXd et patritumab deruxtecan. Ceux-ci comprennent les nausées,les cytopénies,la fatigue,la diarrhée,l’alopécie et l’élévation des transaminases. Cependant, l’incidence de la PID/pneumonite est plus faible avec le patritumab deruxtecan, environ 5,3% contre 12% avec T-DXd.

Il est significant de noter qu’aucun effet indésirable lié à l’EGFR, tel qu’une éruption acnéiforme, une diarrhée ou une paronychie, n’a été signalé avec le patritumab deruxtecan, ce qui le distingue des thérapies ciblant l’EGFR comme l’amivantamab.

FAQ sur les ADC et leurs Effets secondaires

• Qu’est-ce qu’un ADC ? Un ADC est un conjugué anticorps-médicament,combinant un anticorps monoclonal avec un agent cytotoxique pour cibler spécifiquement les cellules cancéreuses.
• Quels sont les effets secondaires courants des ADC ? Les effets secondaires courants incluent la fatigue, les nausées, la thrombocytopénie, et, dans certains cas, la pneumopathie interstitielle diffuse (PID).
• Comment la PID est-elle gérée chez les patients traités par ADC ? la gestion de la PID implique une surveillance étroite, l’exclusion d’autres causes, et l’utilisation de corticostéroïdes selon la gravité. L’arrêt ou la réduction de la dose de l’ADC peut également être nécessaire.
• Le patritumab deruxtecan cause-t-il les mêmes effets secondaires que le T-DXd ? Bien que les deux partagent certains effets secondaires en raison de la même charge utile, le patritumab deruxtecan a une incidence plus faible de PID et n’est pas associé aux effets secondaires liés à l’EGFR.

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