Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont réussi à améliorer l'administration de certaines chimiothérapies aux tumeurs cancéreuses, en remodelant le microbiote. Cette découverte publiée dans Nature Materials pourrait ouvrir la voie à de nouveaux médicaments anticancéreux plus efficaces ciblant la flore intestinale au lieu du système immunitaire.  

Un traitement antibiotique de courte durée pour modifier le microbiote 

L'étude s'est intéressée aux chimiothérapies à base de nanoparticules. Ce type de traitement consiste à transporter des médicaments anticancéreux à l'intérieur de minuscules capsules pour cibler de façon précise les tumeurs. Cette précision permet de protéger les cellules saines et d'augmenter l'efficacité du traitement. Malheureusement, une grande partie du traitement n'atteint jamais la tumeur car des cellules immunitaires se trouvant dans le foie (les cellules de Kupffer) s'attaquent aux particules médicamenteuses et les éliminent de l'organisme.

Ce phénomène, qui réduit l'efficacité de la chimiothérapie à base de nanoparticules, est un mécanisme de défense déclenché par le système immunitaire qui considère les médicaments comme une menace extérieure. Selon les chercheurs, les bactéries intestinales seraient les instigatrices de la défense par le foie. Ils expliquent que les bactéries intestinales envoient des signaux chimiques aux cellules hépatiques par l'intermédiaire de molécules appelées acides biliaires, des substances chimiques naturelles produites lors de la digestion de la bile par les bactéries intestinales. 

Pour contourner ce mécanisme de défense et augmenter l'efficacité de la chimiothérapie, les chercheurs ont modifié la composition du microbiote intestinal par un court traitement antibiotique par métronidazole. Leurs tests ont été menés sur des modèles précliniques (cellules in vitro et animaux). 

La transplantation de microbiote fécal (TBF) a permis aux chercheurs de modifier le microbiote chez des modèles animaux, de façon à améliorer l'efficacité de la chimiothérapie. © Microgen, Adobe Stock

Une survie prolongée pour le cancer du côlon, du pancréas, du sein et le mélanome

Le traitement antibiotique de courte durée a permis de quasiment doubler la durée de circulation de la chimiothérapie à base de nanoparticules, d'augmenter l'accumulation du médicament dans les tumeurs et d'améliorer la survie dans plusieurs types de cancers. Les scientifiques ont constaté que, quand un antibiotique est utilisé (le métronidazole dans cette étude) pour réduire sélectivement certaines bactéries intestinales, le taux d'acides biliaires diminue, provoquant un ralentissement de l'activité des cellules de Kupffer. 

Leur activité ayant été ralentie, les cellules de Kupffer ont éliminé moins de nanoparticules du médicament de chimiothérapie. Cela a permis une circulation prolongée du traitement et son accumulation dans la tumeur cancéreuse. Résultat, la croissance de la tumeur a considérablement diminué et une survie prolongée a été observée dans les modèles précliniques de cancers du côlon, du sein, du pancréas et de mélanome.  

Pour vérifier que cet effet provenait bien du microbiote et non des résidus d'antibiotiques, les chercheurs ont réalisé une transplantation de microbiote fécal (TBF). Ils ont donc transféré des espèces microbiennes intestinales de donneurs traités aux antibiotiques à des receveurs n'ayant pas reçu d'antibiotiques. Des tests ont montré que la matière transférée ne contenait aucune trace d'antibiotiques. L'effet observé a été le même que dans le groupe initialement traité aux antibiotiques : la chimiothérapie a été plus efficace sur la tumeur. 

La première étude à démontrer que le microbiote intestinal a un impact direct sur la chimiothérapie 

« Depuis des décennies, les scientifiques tentent de comprendre comment le foie filtre les nanomédicaments en modifiant la conception même des médicaments. Nos recherches montrent que la biologie de l'hôte, et plus précisément le microbiote intestinal, est tout aussi importante que la conception des particules, a déclaré Wen Jiang, professeur agrégé de radio-oncologie et co-auteur de l'étude. Il s'agit de la première étude démontrant que le microbiote intestinal peut avoir un impact direct sur la chimiothérapie, ouvrant ainsi la voie à une stratégie entièrement nouvelle pour améliorer le traitement du cancer. »

Ces résultats constituent une piste prometteuse pour une application chez l'humain. En effet, le métronidazole est un antibiotique déjà très utilisé et son profil de sécurité est bien établi. Son administration sur une courte durée, associée à une chimiothérapie à base de nanoparticules est une stratégie envisageable à court terme pour les essais cliniques. Si les essais chez l'humain s'avèrent aussi prometteurs, des traitements ciblant le microbiote pourraient un jour être utilisés pour optimiser l'administration des chimiothérapies à base de nanoparticules.