Les statines réduisent le cholestérol et constituent l'un des piliers de la prévention des maladies cardiovasculaires. Environ 10 % des personnes traitées signalent toutefois des symptômes musculaires, désignés sous l'acronyme anglais SAMS, qui conduisent nombre d'entre elles à interrompre le traitement.

Des travaux menés par l'université Columbia et l'université de Rochester proposent une explication possible pour une partie de ces cas.

Un effet secondaire qui fait renoncer

Andrew Marks, cardiologue au Vagelos College of Physicians and Surgeons de l'université Columbia et premier auteur de l'étude, rapporte avoir suivi des patients refusant de prendre les statines qui leur étaient prescrites, précisément à cause de ces effets.

Le phénomène concerne un nombre considérable de personnes. Rien qu'aux États-Unis, une quarantaine de millions d'adultes prennent des statines. Il s'agit selon lui de la première raison d'arrêt de ce traitement, et d'un problème bien réel appelant une solution.

Une cible imprévue dans le muscle

Les statines agissent en bloquant une enzyme nécessaire à la fabrication du cholestérol par le foie. Le taux de cholestérol LDL, souvent qualifié de mauvais cholestérol, diminue dans le sang, ce qui contribue à prévenir l'athérosclérose, cette accumulation de dépôts graisseux dans les vaisseaux.

Mais ces molécules interagissent aussi avec des cibles non prévues. Parmi elles figure une protéine appelée récepteur à la ryanodine de type 1, ou RyR1.

Ce récepteur forme un canal en forme de champignon, implanté sur le réticulum sarcoplasmique, une structure en réseau qui entoure les fibres musculaires. Son rôle consiste à contrôler le passage des ions calcium vers le muscle, un flux indispensable au déclenchement de la contraction.

Les statines, médicaments très couramment prescrits pour baisser le cholestérol et protéger le cœur, provoquent chez environ 10 % des personnes des effets secondaires musculaires qui compliquent la poursuite du traitement. © Shidlovski, iStock

Ce qu'a montré la microscopie à très basse température

Les chercheurs ont observé chez la souris la manière précise dont les statines se fixent à ce récepteur, en recourant à la cryomicroscopie électronique.

Cette technique consiste à congeler très rapidement un échantillon biologique, puis à le bombarder de faisceaux d'électrons. La façon dont ces électrons sont déviés permet de reconstituer des images tridimensionnelles extrêmement détaillées de protéines et de leurs constituants.

Le résultat suggère que la simvastatine maintient ces portes ouvertes. Le calcium s'écoule alors vers l'intérieur des cellules musculaires, où il peut endommager directement le tissu ou activer des enzymes qui le dégradent.

De là découleraient les douleurs persistantes, la faiblesse, la sensibilité au toucher et les crampes rapportées par certains patients.

Des situations rares mais sévères

Les personnes porteuses de mutations du récepteur RyR1 seraient plus exposées. Elles peuvent également présenter des épisodes d'hyperthermie maligne, une élévation brutale et dangereuse de la température corporelle déclenchée par certains médicaments, ou une faiblesse du diaphragme entraînant une diminution de la fonction respiratoire.

Dans des cas rares mais potentiellement graves, les effets musculaires des statines peuvent aboutir à une rhabdomyolyse, syndrome caractérisé par la destruction du tissu musculaire dont le contenu passe dans la circulation sanguine, avec un risque d'insuffisance rénale.

Une myosite nécrosante auto-immune, dans laquelle le système immunitaire s'attaque au tissu musculaire, peut également survenir, également de façon rare.

Deux pistes de correction, toutes deux à l'étude

Les chercheurs identifient deux voies possibles.

• La première consisterait à modifier la structure des statines pour qu'elles cessent de se fixer au récepteur RyR1 tout en conservant leur action sur la production hépatique de cholestérol.
• La seconde repose sur une classe expérimentale de médicaments, les Rycal, développée pour des maladies musculaires rares. Administrée à des souris intolérantes aux statines, elle a permis de refermer les canaux calciques défaillants et d'éviter la faiblesse musculaire induite par la simvastatine.

Ces résultats, publiés dans le Journal of Clinical Investigation, proviennent de modèles animaux. Aucune de ces deux approches n'est disponible en pratique clinique, et les Rycal restent au stade expérimental.

Une explication partielle, assumée comme telle

Andrew Marks se montre prudent sur la portée de ces conclusions. Il est peu probable, selon lui, que ce mécanisme rende compte de l'ensemble des effets musculaires attribués aux statines. Mais même s'il n'explique qu'une fraction des cas, cela représenterait déjà un grand nombre de personnes que l'on pourrait aider.

Identifier ce mécanisme ouvre par ailleurs la perspective de repérer en amont les patients les plus susceptibles de mal tolérer ce traitement.

Ces informations ont une visée générale et ne constituent ni un avis médical ni une incitation à modifier une prescription. Les statines réduisent le risque d'accident cardiovasculaire, et leur arrêt sans avis médical expose à un danger réel. En cas de douleurs, de faiblesse ou de crampes musculaires apparues sous traitement, la démarche appropriée consiste à en parler au médecin prescripteur, qui pourra évaluer la situation et envisager un ajustement.