Une révolution médicale est-elle en marche? C'est ce que pensent de nombreux chercheurs, après que le premier médicament de la famille des PROTAC (pour proteolysis-targeting chimeras, qui sont de petites molécules bifonctionnelles conçues pour induire la dégradation d’une protéine pathogène) a été approuvé aux États-Unis. Les premiers tests leur donnent raison.

Pour comprendre cette révolution, il faut partir du fonctionnement des médicaments actuels. La plupart d'entre eux agissent en se fixant sur une protéine impliquée dans une maladie pour bloquer son activité. Si le corps humain était un match de football, les médicaments classiques seraient, pour faire simple, les défenseurs qui tentent d'empêcher l'attaquant de jouer. S'ils restent bien au marquage, tout fonctionne. Mais quand ils le lâchent, l'attaquant repart.

Les PROTAC pourraient bien changer les règles du jeu. Si l'on reprend notre métaphore, ces derniers ne sont plus de simples défenseurs: ce sont les arbitres, qui peuvent définitivement expulser un joueur du terrain. Une fois dehors, le joueur, ou ici la protéine responsable de la maladie, est hors de la circulation. Au lieu de simplement bloquer une protéine, les PROTAC demandent à la cellule de la détruire.

Comment ça marche, docteur?

Rentrons un peu plus dans les détails. Avec les médicaments traditionnels, la marge de manœuvre est limitée. Pour être efficaces, ils doivent se fixer sur une zone très précise, appelée site actif, afin de bloquer le fonctionnement de la molécule. Problème, de nombreuses protéines pathogènes ne possèdent tout simplement pas de site actif accessible. Pendant longtemps, on pensait qu'elles étaient impossibles à cibler et les médecins ne disposaient d'aucun traitement.

Les PROTAC, eux, contournent complètement cette limite en exploitant un mécanisme naturel des cellules. Ces dernières possèdent un système de recyclage extrêmement efficace. Lorsqu'une protéine est abîmée ou défectueuse, elle reçoit une petite étiquette moléculaire indiquant qu'elle doit être détruite. Elle est alors envoyée vers le protéasome, une sorte de broyeur moléculaire, qui la démonte afin d'en recycler les composants.

Les PROTAC profitent précisément de ce système. Ses petites molécules sont capables de se fixer à la fois sur la protéine responsable de la maladie et sur une enzyme chargée de poser cette fameuse étiquette de recyclage. C'est là toute la force des PROTAC. Au lieu d'essayer de bloquer la protéine, ils se contentent de la désigner au système de recyclage de la cellule. Mieux encore, ils peuvent cibler des protéines pathogènes jusque-là inaccessibles aux médicaments classiques. De plus, une seule molécule de PROTAC peut répéter l'opération des dizaines de fois.

Premiers succès

Les PROTAC ont été imaginés par les chercheurs Craig Crews et Raymond Deshaies en 1998. Près de trente ans plus tard, un premier traitement a (enfin) été approuvé: le vepdegestrant, destiné à lutter contre certaines formes de cancer du sein. Lors des essais cliniques, ce dernier s'est montré plus efficace que les traitements classiques chez des patientes dont la maladie était devenue résistante. Un début plutôt encourageant.

Aujourd'hui, des dizaines d'essais cliniques évaluent des PROTAC contre différents cancers, et également contre des maladies inflammatoires, neurodégénératives et auto-immunes. C'est tout un nouveau pan de la médecine qui s'ouvre: des milliers de protéines jusqu'ici considérées comme hors de portée sont désormais atteignables et attaquables.

Si les résultats encourageants se poursuivent, cette révolution pourrait bien être, selon New Scientist, l'une des plus grandes avancées thérapeutiques de ces dernières décennies.